12月23日晚間，麗珠集團發(fā)布公告稱，公司自主研發(fā)的1.1類消化道領(lǐng)域?qū)＠滤帯霸瓌?chuàng)新藥艾普拉唑的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化”項目獲得2015年度國家科學(xué)技術(shù)進步二等獎。近日，筆者與麗珠集團首席科學(xué)家侯雪梅女士及艾普拉唑研發(fā)團隊骨干深入交流，分享這一重磅新藥從研發(fā)到上市這十余載所經(jīng)歷的點滴。

消化道領(lǐng)域的“重磅”產(chǎn)品

艾普拉唑研發(fā)負責人侯雪梅介紹，在艾普拉唑上市以前，市面上五個拉唑類產(chǎn)品都是國外高端原研、國內(nèi)低端仿制，作為第一款由我國藥企自主研發(fā)并在國內(nèi)率先完成臨床試驗而上市的重磅產(chǎn)品，艾普拉唑從上市起便撬動消化道領(lǐng)域的蛋糕。

“市面上同類藥物非常多，價格差別很大。以仿制數(shù)量最多的奧美拉唑為例，便宜的5、6塊一盒，好一點進口的要上百元?！必撠煱绽蚴袌鐾茝V的高級產(chǎn)品經(jīng)理劉珍說，臨床研究數(shù)據(jù)證明，艾普拉唑在所有同類藥物中抑酸活性最強、藥性作用時間長、不良反應(yīng)少。根據(jù)IMS醫(yī)院用藥數(shù)據(jù)顯示，自上市以后，艾普拉唑產(chǎn)品每年銷售收入復(fù)合增長率在65%以上，今年預(yù)計銷售額約2.0億元，在所有口服抑制胃酸分泌藥物中從去年排名十三升至第八，甚至超過已上市二十多年的進口金牌產(chǎn)品洛賽克。

據(jù)了解，艾普拉唑顯著改善了同類藥物抑酸時間短、個體差異大、藥物相互作用多的缺陷，通過創(chuàng)造性地集成構(gòu)效設(shè)計、胃酸pH監(jiān)測和基因分型技術(shù)，運用原料藥氧化和結(jié)晶關(guān)鍵技術(shù)等，攻克了研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化過程中的難題，共申請發(fā)明專利37項，獲美國、歐洲等23項專利授權(quán)。

但是，作為制藥企業(yè)，科研的核心就是要把研究成果轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力，藥品研發(fā)生產(chǎn)就是要給患者帶來福音，造福人類健康。完成了臨床，拿到了生產(chǎn)批文，就要看市場表現(xiàn)了。據(jù)了解，上市五年的艾普拉唑取得今天的銷售成績實屬不易。劉珍說，由于艾普拉唑未進入國家醫(yī)保藥品目錄，目前銷售渠道相對較窄，暫時只進入了13個省份的增補目錄?！艾F(xiàn)在的銷量主要靠醫(yī)生推薦和患者之間的口碑傳播，我們的銷售人員必須與一個個省、一間間醫(yī)院談。剩下的就是一些病人在醫(yī)院附近的藥店自行購買，全是自費?！?/p>

按照醫(yī)藥界慣例，國際主流市場具備10億美元銷量潛力的新藥被稱為“重磅炸彈”，艾普拉唑被公認為當之無愧的“重磅炸彈”。盡管現(xiàn)階段遭遇坎坷，但侯雪梅和她的團隊仍堅信，五年內(nèi)艾普拉唑系列產(chǎn)品將有望實現(xiàn)年銷售規(guī)模過人民幣20億元。她告訴筆者，行業(yè)數(shù)據(jù)顯示，去年口服和制劑兩種劑型抑制胃酸分泌藥物市場規(guī)模為215億元，艾普拉唑占比約1%，市場份額最高者也只有3%，給優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品的想象空間很大。

作為一名堅持在一線的科研人員，侯雪梅也盼望，國家在鼓勵政府進行自主創(chuàng)新、加大研發(fā)投入的同時，能夠給予相關(guān)的政策配套鼓勵。她也希望，全國醫(yī)保藥物目錄有朝一日能向艾普拉唑這樣的1.1類新藥放開，早日為更多患者創(chuàng)造福利。

八年研發(fā)飽受質(zhì)疑

如今，艾普拉唑作為廣東省醫(yī)藥領(lǐng)域首個獲得國家科技進步二等獎的藥物，已經(jīng)登上國內(nèi)甚至世界藥品研發(fā)的巔峰?；厥资哪陙淼目部罋v程，侯雪梅和她的團隊百感交集。

1987年，年僅19歲的侯雪梅從沈陽藥科大學(xué)畢業(yè)后加入麗珠集團。那時候，成立不足兩年的麗珠集團正著力研發(fā)麗珠得樂，包括侯雪梅在內(nèi)的研發(fā)室成員都跑去醫(yī)院做推廣。伴隨著麗珠得樂走進千家萬戶，麗珠集團在全國范圍內(nèi)名聲鵲起，侯雪梅也逐漸成為公司的研發(fā)骨干。2001年，艾普拉唑啟動項目研發(fā)，侯雪梅成為負責人之一。

在項目最初的幾年里，侯雪梅和她的項目組夜以繼日，每一位成員都十分珍視這個考驗研發(fā)智慧和能力的千載難逢的大好良機。但在集團其他人眼里，在進入臨床試驗之前，真正看好這個品種的人并不多，不少人質(zhì)疑，集團投幾千萬到底有沒有效果。

“那時候壓力非常大，因為我們的目標是1.1類新藥，不是以往那種簡單的低水平仿制，什么都要自己摸索、一個個試，中間遇到了各種各樣的難題?！焙钛┟氛f，為了能從政府部門獲得幾十萬甚至上百萬的經(jīng)費支持，項目組所有成員20多人持續(xù)奮戰(zhàn)，每天工作十多個小時，胃痛時就沖一包麗珠得樂再埋頭寫材料。在大家的努力拼搏下，他們獲得了500萬的政府無償資助。

但是，1.1類新藥的研發(fā)對侯雪梅和她的團隊提出了嚴峻考驗。大到原料工藝、制劑工藝、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性等藥學(xué)方面、動物安全性方面及臨床試驗的有效性方面的各個環(huán)節(jié)，小到具體的每一個操作參數(shù)，都要嚴格地控制，否則前功盡棄。

回憶起艾普拉唑研發(fā)的漫長歷程，侯雪梅百感交集地說，艾普拉唑在研發(fā)過程中遇到了所有創(chuàng)新藥研發(fā)都會經(jīng)歷的坎。最令她印象深刻的是，團隊在臨床過程中發(fā)現(xiàn)藥效不穩(wěn)定，尤其對熱、光和酸等外在元素相當敏感，稍不準確就會被很快降解，繼而產(chǎn)生雜質(zhì)、變色，研發(fā)人員只能一點一點地進行微量測試，直到合適為止。“什么都得試，中途很多次都想放棄，里面的故事能講上三天三夜。”

正是憑借這樣百折不撓的精神和堅定信念，艾普拉唑歷經(jīng)八年研發(fā)完成三期臨床，終于在2008年拿到生產(chǎn)批文。侯雪梅說，這都是團隊所有成員的不懈努力。她還記得，為了拿到江西一家參與臨床試驗的醫(yī)院蓋章證明，一位市場部人員在寒風中苦等副院長六個小時；為了爭取最短時間獲得生產(chǎn)批文，有團隊成員在短短兩天內(nèi)橫跨全國大江南北，穿梭在北京、昆明、太原、西寧四個城市；在申報生產(chǎn)批文前期，又遭遇全國最大的核查風暴和藥監(jiān)系統(tǒng)變局，最終艾普拉唑靠完善的工藝制作以零缺陷過關(guān)。

“剛加入艾普拉唑團隊的時候，我女兒剛上小學(xué)，如今她已經(jīng)大學(xué)畢業(yè)。我很感謝團隊成員不放棄、不蠻干，并對困難誓不低頭?！焙钛┟氛f，人就是在目標沒實現(xiàn)的時候感到痛苦，目標實現(xiàn)的時候平靜。當她接到艾普拉唑拿到生產(chǎn)批文的消息時，唯一的感覺就是新一輪的研發(fā)即將開始。

如今，艾普拉唑已進行更多適應(yīng)癥的四期研發(fā)，侯雪梅和她的團隊在得到國家最高科技獎項認可的同時，仍在艱辛的科研道路上繼續(xù)奮戰(zhàn)。

持續(xù)為重磅科研發(fā)力

據(jù)了解，消化治療領(lǐng)域有三駕馬車，分別是阿斯利康、西安楊森和麗珠集團，而麗珠是唯一的民族制藥企業(yè)。根據(jù)醫(yī)藥界一家專業(yè)雜志的數(shù)據(jù)排名，從1985年至今前十大重磅1.1類新藥從申請臨床到獲準生產(chǎn)的平均研發(fā)時間為7.5年，艾普拉唑創(chuàng)下了4年的最短臨床紀錄。

實際上，中國制藥市場群雄并起，大大小小的企業(yè)近6000家，95%以上藥企都在做仿制藥。麗珠則致力于技術(shù)和品種創(chuàng)新，力圖走一條不一樣的道路，以擺脫仿制藥漩渦。本次艾普拉唑獲得國家科學(xué)進步二等獎，只是麗珠集團近年來大力推進自主創(chuàng)新研發(fā)的縮影。

據(jù)了解，麗珠集團每年以銷售收入的5%以上投入研發(fā)，平均每年研發(fā)費用支出超過2億元，居行業(yè)領(lǐng)先地位。特別是近幾年，麗珠組建創(chuàng)新團隊，引進了一大批國外頂尖技術(shù)人才，并圍繞其搭建創(chuàng)新平臺，在國際醫(yī)藥尖端領(lǐng)域擁有了一席之地。

此外，麗珠還成立了博士后科研工作站，打造高層次人才聚集地；設(shè)立內(nèi)部風險基金，每年支出1000萬元，鼓勵立項前景不大明確的項目，以激活源頭創(chuàng)新。目前，麗珠集團已經(jīng)對仿制藥和創(chuàng)新藥形成了清晰的布局，研發(fā)線上1/3是仿制藥，2/3為創(chuàng)新藥。

除了專注消化治療領(lǐng)域，麗珠集團在生物制藥領(lǐng)域同樣敢為人先，旗下子公司麗珠單抗已成為投資機構(gòu)眼中的香餑餑。自2010年成立以來，5年間研發(fā)投入近3億元，麗珠單抗以驚人的發(fā)展速度迅速在國內(nèi)抗體行業(yè)崛起，建立了良好的行業(yè)口碑。

在仿制藥方面，麗珠單抗與美國Epirus公司合作，在全球同步進行臨床試驗，實現(xiàn)全球統(tǒng)一布局。這是考慮到未來幾年中國的仿制藥市場可能會比較擁擠，但是國外的市場相對規(guī)范。公司希望借助合作方的優(yōu)勢和平臺將公司研發(fā)和生產(chǎn)的產(chǎn)品推向國際市場。

在創(chuàng)新藥方面，公司強調(diào)國內(nèi)外雙報，以在中國開發(fā)為主，同時希望在未來能夠進入全球市場。麗珠單抗總經(jīng)理傅道田博士表示，盡管新項目主要是針對創(chuàng)新藥進行的融資，但是仿制藥和創(chuàng)新藥之間的比例不會有很大的變動。

如今，國內(nèi)的抗體市場可謂是百家爭鳴，然而，傅道田博士對麗珠單抗在整個行業(yè)中的角色有非常清晰的地位，他希望經(jīng)過未來幾年的發(fā)展，麗珠單抗可以在國內(nèi)抗體領(lǐng)域的實體企業(yè)中達到領(lǐng)先的地位；在國外，實現(xiàn)生產(chǎn)管理和技術(shù)平臺上達到國際標準，與國際接軌，將保質(zhì)保量的仿制藥銷售到發(fā)達國家，并且在創(chuàng)新藥上能夠進行聯(lián)合開發(fā)。最終的目標是讓公司可以獲得穩(wěn)步持久的發(fā)展。 文/楊琛

集團2013至2015年科技創(chuàng)新方面的獲獎情況如下

廣東省醫(yī)藥行業(yè)科技創(chuàng)新先進企業(yè)（2013年）

廣東省醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會

原創(chuàng)新藥艾普拉唑的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化廣東省科技進步一等獎（2014年）

廣東省政府

麗珠集團抗病毒顆?？剐掳l(fā)傳染性疾病的技術(shù)發(fā)明及其應(yīng)用三等獎（2014年）

廣東省政府

助生殖新藥尿促卵泡素的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化二等獎（2015年）

廣東省政府

中藥注射劑產(chǎn)品升級中的重大共性、關(guān)鍵技術(shù)研究與產(chǎn)業(yè)化一等獎（2015年）

珠海市政府